界面新聞?dòng)浾?| 李科文

界面新聞編輯 | 謝欣

國(guó)家藥監(jiān)局《中藥注冊(cè)管理專門(mén)規(guī)定》第七十五條落地進(jìn)入最后半年窗口期。

該規(guī)定自2023年7月1日起施行，設(shè)置三年窗口期。按照規(guī)定，凡中成藥說(shuō)明書(shū)中，【禁忌】【不良反應(yīng)】【注意事項(xiàng)】任意一項(xiàng)仍標(biāo)注為“尚不明確”的，在過(guò)渡期結(jié)束后，再次提出注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)，將依法不予通過(guò)。

政策即將落地卻引發(fā)了熱議。日前，《21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道》認(rèn)為，到2026年7月1日后，國(guó)內(nèi)現(xiàn)存約5.7萬(wàn)個(gè)中成藥有效批準(zhǔn)文號(hào)中，超70%存在安全信息標(biāo)注問(wèn)題的批文將面臨淘汰。

1月30日，陽(yáng)光諾和中藥事業(yè)部副總經(jīng)理陳杰向界面新聞?dòng)浾弑硎?，“?0%存在安全信息標(biāo)注問(wèn)題的批文將面臨淘汰”這種說(shuō)法有點(diǎn)聳人聽(tīng)聞。因安全數(shù)據(jù)不完善而無(wú)法通過(guò)再注冊(cè)的，幾乎是未實(shí)際生產(chǎn)銷(xiāo)售的“僵尸”品種。對(duì)仍在銷(xiāo)售、具備利潤(rùn)空間的產(chǎn)品，企業(yè)通常會(huì)選擇補(bǔ)充資料、推進(jìn)合規(guī)，而非主動(dòng)放棄。

一位中成藥企業(yè)研發(fā)負(fù)責(zé)人也向界面新聞?dòng)浾弑硎荆嬲挥绊懙闹饕悄切敖┦逼贩N。同一中成藥品種往往有多個(gè)生產(chǎn)批文，其中相當(dāng)一部分沒(méi)有實(shí)際生產(chǎn)與銷(xiāo)售。

陳杰也表示，目前“僵尸”品種的具體數(shù)量，并無(wú)明確統(tǒng)計(jì)口徑。

不同時(shí)間點(diǎn)產(chǎn)品分批實(shí)施

但是相關(guān)規(guī)則實(shí)施，并不意味著市面上尚未完善安全性信息標(biāo)注的中成藥會(huì)被直接清退出市場(chǎng)。

這首先源于大眾與此前報(bào)道對(duì)于2026年7月1日這一時(shí)間節(jié)點(diǎn)、以及《中藥注冊(cè)管理專門(mén)規(guī)定》中三年過(guò)渡期存在誤讀。

陳杰向界面新聞表示，按照現(xiàn)行規(guī)則，藥品批文實(shí)行5年一次再注冊(cè)，也可理解為批文有效期為5年。而2026年7月1日這一時(shí)間節(jié)點(diǎn)，針對(duì)的是此后進(jìn)入再注冊(cè)周期的藥品。從該節(jié)點(diǎn)起，再注冊(cè)申報(bào)時(shí)，藥品說(shuō)明書(shū)中的【不良反應(yīng)】【禁忌】等安全性信息，需要按要求完成完善，否則不予注冊(cè)。

如是在這三年過(guò)渡期結(jié)束前，即2026年7月1日之前完成再注冊(cè)的品種，仍允許相關(guān)安全性信息暫未完全補(bǔ)齊。

在實(shí)際操作中，藥企并不能完全確定的一點(diǎn)是，自己在三年過(guò)渡期間中能否卡在2026年7月1日之前獲得新批文，為了保險(xiǎn)起見(jiàn)，需要在三年過(guò)渡期間進(jìn)行再注冊(cè)的品種，都會(huì)受到新規(guī)定的影響。即選擇補(bǔ)充安全性信息。陳杰透露，這部分批文中，仍有銷(xiāo)量、具備商業(yè)價(jià)值的，大多已經(jīng)提前啟動(dòng)了資料補(bǔ)充和合規(guī)完善。

而對(duì)于2026年7月1日之后進(jìn)入再注冊(cè)的藥品，按照制度設(shè)計(jì)，也相當(dāng)于給予了至少三年（2023-2026）的準(zhǔn)備周期，用于逐步完成相關(guān)安全性信息的補(bǔ)充。

簡(jiǎn)單而言，一款中成藥即使沒(méi)有明確藥品說(shuō)明書(shū)中的【不良反應(yīng)】【禁忌】等安全性信息，如其能在2026年7月1日完成再注冊(cè)，依然可以正常銷(xiāo)售到這一批文有效截止日期。

比如，某中成藥在2026年5月2日完成再注冊(cè)，即便其沒(méi)有補(bǔ)齊安全性信息，也可依法銷(xiāo)售到2031年5月2日。但此后就需要對(duì)【禁忌】、【不良反應(yīng)】、【注意事項(xiàng)】這些安全信息進(jìn)行完善才能再注冊(cè)繼續(xù)銷(xiāo)售。

簡(jiǎn)而言之，這將是一個(gè)分批落地的情況。

大品種已經(jīng)提前準(zhǔn)備

前述中成藥企業(yè)研發(fā)負(fù)責(zé)人向界面新聞?dòng)浾弑硎?，?duì)有銷(xiāo)量、有規(guī)模的大品種而言，企業(yè)基本都會(huì)提前做準(zhǔn)備。真正被影響的主要是那些“僵尸”品種。

他表示，這類(lèi)品種既沒(méi)有銷(xiāo)量，也無(wú)法形成真實(shí)世界使用數(shù)據(jù)。對(duì)一些中小企業(yè)來(lái)說(shuō)，如果為了再注冊(cè)去開(kāi)展研究，單個(gè)項(xiàng)目動(dòng)輒需要數(shù)百萬(wàn)元投入，商業(yè)上并不劃算。在這種情況下，企業(yè)往往選擇直接放棄相關(guān)批文。但對(duì)那些長(zhǎng)期在臨床上使用、已有不良反應(yīng)數(shù)據(jù)積累的大品種而言，再注冊(cè)時(shí)并不難。臨床使用過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生不良反應(yīng)報(bào)告，并按相關(guān)要求上報(bào)藥監(jiān)部門(mén)。企業(yè)只需在此基礎(chǔ)上對(duì)說(shuō)明書(shū)進(jìn)行修訂，將已有的不良反應(yīng)信息補(bǔ)充完善即可。

多數(shù)中成藥安全性數(shù)據(jù)缺失，背后有其歷史原因。

中國(guó)人民解放軍陸軍特色醫(yī)學(xué)中心李艷平等人一項(xiàng)2025年的研究顯示，某醫(yī)院的藥品目錄共142種中成藥，其中處方藥118種，非處方藥24種?！敖伞薄安涣挤磻?yīng)”“注意事項(xiàng)”標(biāo)注“尚不明確”的比例分別為44.37%，44.37%，19.72%。此外，其他安全事項(xiàng)如警示語(yǔ)、特殊人群用藥、藥物相互作用、藥理毒理、臨床試驗(yàn)的標(biāo)注缺失率分別為 82.39%，94.37%，80.99%，59.86%，85.21%。

陳杰表示，這類(lèi)問(wèn)題主要集中在2000年以前獲批上市的老品種上。彼時(shí)國(guó)內(nèi)藥品審批制度尚不完善，相關(guān)法規(guī)條款較少，審核標(biāo)準(zhǔn)存在明顯時(shí)代局限。當(dāng)時(shí)相當(dāng)一部分中成藥以仿制為主，申報(bào)門(mén)檻較低，申報(bào)資料要求簡(jiǎn)單。

前述中成藥企業(yè)研發(fā)負(fù)責(zé)人表示，后隨著用藥需求和監(jiān)管水平的提升，中成藥不良反應(yīng)逐漸受到重視。如果說(shuō)明書(shū)中缺乏相關(guān)提示，無(wú)論對(duì)醫(yī)生判斷，還是對(duì)患者用藥安全，都難以形成有效保障。在這一背景下，監(jiān)管層開(kāi)始統(tǒng)一要求完善安全性信息，并將其作為再注冊(cè)的重要條件。

陳杰表示，按照目前的中藥注冊(cè)分類(lèi)，中藥分為1類(lèi)、2類(lèi)、3類(lèi)和4類(lèi)。依據(jù)法規(guī)要求，明確除3.1類(lèi)經(jīng)典名方可不開(kāi)展臨床研究即可申請(qǐng)上市外，1類(lèi)和2類(lèi)以及不符合免臨床研究條件的4類(lèi)都需要開(kāi)展臨床研究。其中，1類(lèi)為創(chuàng)新中藥，2類(lèi)為改良型中藥，4類(lèi)為同名同方藥。

前述中成藥企業(yè)研發(fā)負(fù)責(zé)人補(bǔ)充，近十年來(lái)獲批的中成藥，在說(shuō)明書(shū)【不良反應(yīng)】【禁忌】【注意事項(xiàng)】等關(guān)鍵項(xiàng)目上，大多已較為完整或依規(guī)收集完善中。在新的藥品注冊(cè)法規(guī)要求下，存在明顯安全信息缺失的品種，不具備獲批條件。

中成藥臨床實(shí)踐矛盾在哪

一位主導(dǎo)過(guò)某款中成藥臨床研究的國(guó)內(nèi)三甲醫(yī)院醫(yī)生曾向界面新聞?dòng)浾弑硎?，從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)角度，無(wú)論是中成藥還是西藥，要證明療效和安全性，都需要臨床數(shù)據(jù)驗(yàn)證最基本的方式。通過(guò)用藥組與安慰劑組的隨機(jī)對(duì)照，驗(yàn)證是否存在真實(shí)獲益。僅依賴名家經(jīng)驗(yàn)來(lái)證明某款藥是否有效，國(guó)際認(rèn)可度較低。

他提及，在推進(jìn)某中成藥臨床研究的初期，遇到過(guò)不少中醫(yī)的反對(duì)。中醫(yī)強(qiáng)調(diào)辨證論治，認(rèn)為用藥要區(qū)分“陰虛”“陽(yáng)虛”等不同證型。但在現(xiàn)代臨床研究框架下，并不會(huì)按中醫(yī)證型來(lái)區(qū)分患者，只要符合既定的入組標(biāo)準(zhǔn)就可以納入。

陳杰表示，中醫(yī)強(qiáng)調(diào)辨證論治，即根據(jù)患者的體質(zhì)、證型、病程等個(gè)體差異調(diào)整處方?，F(xiàn)代臨床試驗(yàn)要求標(biāo)準(zhǔn)化干預(yù)，這與中醫(yī)實(shí)踐存在矛盾。強(qiáng)行統(tǒng)一處方可能失去中醫(yī)精髓，但不統(tǒng)一又無(wú)法滿足隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）的可重復(fù)性要求。

他補(bǔ)充，目前許多中藥臨床研究在設(shè)計(jì)上沿用了化學(xué)藥的評(píng)價(jià)指標(biāo)，但這些終點(diǎn)并不總能適配中藥的臨床定位。以六味地黃丸為例，其對(duì)應(yīng)的是“腎陰虛”等中醫(yī)證型，而非單一疾病分類(lèi)，在化學(xué)藥的臨床評(píng)價(jià)體系中難以完整呈現(xiàn)。

圍繞這一實(shí)踐矛盾，上述醫(yī)生曾向國(guó)際頂級(jí)專家請(qǐng)教。

他向界面新聞?dòng)浾弑硎?，?duì)方的觀點(diǎn)是，即便是西藥，不同患者的獲益也存在差異；若中成藥要遵從循證醫(yī)學(xué)，就不能按辨證論治劃分人群。想要被廣泛使用，研究設(shè)計(jì)得允許所有人都可以用。在早期研究中，他還曾引入中醫(yī)專家對(duì)患者“舌相”“脈相”等進(jìn)行同期評(píng)估。揭盲后發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)評(píng)分結(jié)果與最終臨床數(shù)據(jù)一致。后續(xù)研究中也不再使用中醫(yī)辨證思路。

具體操作層面，中成藥臨床研究面臨也不少現(xiàn)實(shí)難點(diǎn)，比如安慰劑制作難度高，以及受試者依從性偏低。

他舉例，中成藥有不同的味道、氣味和外觀。安慰劑要做到完全相同，排除患者主觀影響困難不小。他還發(fā)現(xiàn)，不少病人入組后稱自己出現(xiàn)“上火”等中醫(yī)癥狀，退出率比較高。高退出率容易引發(fā)對(duì)研究的質(zhì)疑。

此外，在藥理機(jī)制層面，中成藥至今也仍存在未被闡明之處。

前述臨床研究專家曾向界面新聞補(bǔ)充，從科學(xué)研究的角度看，相關(guān)領(lǐng)域仍有很長(zhǎng)的路要走。以他前述臨床為例，相關(guān)中成藥的有效性與安全性雖然在隨機(jī)對(duì)照中得到驗(yàn)證。但其背后作用的具體機(jī)制仍待解答。因此，中成藥機(jī)制性研究非常值得去做。這有助于中成藥更廣泛地被接受。業(yè)內(nèi)評(píng)價(jià)一款藥物時(shí)，不僅關(guān)注“有沒(méi)有效”“安不安全”，還非常關(guān)注“為何能起效”。

陳杰則表示，中藥、特別是復(fù)方中藥，通常由多味藥材構(gòu)成，每味藥材又包含數(shù)量眾多的化學(xué)成分，其作用模式更接近“多成分—多靶點(diǎn)—多通路”的整體調(diào)節(jié)。這與化學(xué)藥常見(jiàn)的“單一成分—單一靶點(diǎn)”模式存在本質(zhì)差異，增加了用傳統(tǒng)藥理或生物醫(yī)學(xué)模型進(jìn)行完全解析的難度。

近期新修訂的《中華人民共和國(guó)藥品管理法實(shí)施條例》中，第十三條表示，研制中藥應(yīng)當(dāng)以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，根據(jù)中醫(yī)藥理論、中藥人用經(jīng)驗(yàn)、臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)等綜合評(píng)價(jià)中藥的安全性、有效性。評(píng)價(jià)中藥的有效性應(yīng)當(dāng)與其臨床定位相適應(yīng)，體現(xiàn)中藥的特點(diǎn)。