文｜氨基觀察

免疫治療（IO）深刻改變了腫瘤治療的格局，這一切可追溯至2011和2014年：全球首個CTLA-4抑制劑伊匹木單抗（Y藥）和首個PD-1抑制劑納武利尤單抗（O藥）相繼獲批，不僅開啟了全新的治療時代，也讓背后的企業(yè)——百時美施貴寶（BMS）在全球腫瘤賽道確立了重要地位。

其后十余年間，免疫治療賽道呈現(xiàn)出極高的競爭烈度，而BMS在競爭格局多次演變中始終得以保持其競爭力。如果要對BMS這一階段的策略進行總結，其關鍵在于前瞻的適應癥布局、差異化的臨床策略，以及成熟的臨床證據(jù)轉化能力。也正是這些綜合實力，為其在后免疫治療時代腫瘤戰(zhàn)略的多維布局奠定了基礎。

/ 01 /IO時代：路徑選擇與背后邏輯

BMS 在免疫治療中的探索軌跡頗具啟發(fā)性：并非單純依靠“起跑早”而保持領先，而是通過在關鍵領域的差異化布局——從消化腫瘤突破，到推動治療關口前移，再到堅持“雙免聯(lián)合”探索，逐漸形成區(qū)別于同行的路徑。

聚焦消化腫瘤：未滿需求巨大的突破口

在免疫治療發(fā)展的早期，當肺癌、黑色素瘤等熱門賽道已開始呈現(xiàn)擁擠格局時，BMS選擇胃癌作為突破口，是其中一個經典案例。這一選擇背后可能有兩方面考量：一是當時胃癌長期缺乏有效創(chuàng)新藥物，標準化療方案十余年來未能改善患者生存，存在巨大的臨床未滿足需求；二是胃癌等消化腫瘤在東亞尤其高發(fā)，而當時中國免疫腫瘤治療市場正處于快速擴張階段，新療法的價值和需求正在凸顯。

值得注意的是，這一戰(zhàn)略選擇的落地，也體現(xiàn)了 BMS 在臨床研發(fā)上的執(zhí)行力。與此前的同類研究相比，BMS的晚期胃癌一線免疫治療CheckMate-649 研究入組規(guī)模更大，覆蓋了超過 2000 例患者，從而確保能在高度異質的胃癌患者中取更穩(wěn)健的統(tǒng)計學結果；其中中國患者比例更高，也使得研究結果在全球范圍內具有更強的外推性和中國本土臨床價值。

基于其堅實的設計，CheckMate-649 取得了突破性的結果，不僅首次證實了免疫聯(lián)合化療可在晚期一線胃癌患者中顯著改善OS，還在五年長隨訪中顯示出長期獲益：數(shù)據(jù)顯示，中國患者的五年生存率達到24%（CPS≥5 人群）[1]，標志著胃癌治療目標正在從單純延長生存邁向“慢病化管理”。

與此同時，BMS同步快速推進了CheckMate-648、CheckMate-577等研究，率先在中國完成了上消化道瘤種（胃癌、食管癌）、病理類型（鱗癌、腺癌），以及食管癌中不同分期（早期、晚期）的全面覆蓋，進一步鞏固了在消化腫瘤領域的優(yōu)勢。

早期探索：推動治療關口前移

BMS 在免疫治療中開辟的另一個關鍵戰(zhàn)場是早期可切除腫瘤。隨著癌癥早診早篩的推進，這一領域同樣充滿機遇，但也長期面臨挑戰(zhàn)：如何在不影響患者根治機會、不增加過度治療風險的前提下，進一步改善患者的長期生存。

相比此前多數(shù)研究集中在較為“穩(wěn)妥”的術后輔助領域，BMS的布局顯得更為前瞻，早在2015年就開展了首個探索將免疫治療用于NSCLC新輔助的研究CheckMate-159。隨后在NADIM等一系列研究積累基礎上，CheckMate-816被業(yè)內普遍視為具有突破意義的里程碑：它首次在III 期試驗中證實了新輔助免疫+化療能夠顯著提高NSCLC的病理緩解和無事件生存期（EFS），證實了這一模式的價值；更基于今年公布的5年數(shù)據(jù)，成為了迄今唯一證實單純新輔助免疫治療可顯著改善實體腫瘤OS的研究，重塑了可切除NSCLC的治療范式，影響深遠。

在此基礎上，BMS進一步延展其研發(fā)思路，同步開展了 CheckMate-77T，將其證據(jù)進一步延伸至圍術期（新輔助 + 輔助）模式，通過兩項研究進一步豐富了不同免疫治療策略在可切除NSCLC領域的證據(jù)，也強化了自身的循證壁壘。

值得強調的是，新輔助臨床研究本身的落地難度遠高于輔助或晚期研究：既要確保新輔助帶來的生存獲益，同時盡可能不影響手術時機和手術機會，還需實現(xiàn)跨學科的質量控制，包括確立病理評估標準、確保判讀一致性等。而BMS能最先“跑通”這一系列復雜路徑、引領后續(xù)行業(yè)探索，除了產品的優(yōu)異療效之外，也是其臨床開發(fā)能力的體現(xiàn)。

雙免聯(lián)合：進一步豐富治療策略

BMS在免疫治療中的另一個獨特標簽是其“雙免策略”——O+Y，其探索在最初帶有一定冒險色彩：兩種免疫檢查點抑制劑的聯(lián)合意味著通過協(xié)同效應實現(xiàn)更強的免疫激活，但也需要解決AE管理、劑量組合等難題。

BMS在這一方向的策略是保持長期投入，通過大量探索逐步優(yōu)化治療方案和研究設計，以期達到療效和安全性的平衡，從而提高總生存獲益。以早期的II期研究CheckMate-040為例，其在肝細胞癌人群中設立了多個劑量組合的探索隊列，以比較不同 O藥與 Y藥劑量的安全性和療效差異?；谶@一循證積累，雙免O+Y得以在III期研究CheckMate-9DW中確立最優(yōu)的劑量組合，證實了雙免療法在肝細胞癌一線中的顯著療效優(yōu)勢：3年OS率高達38%、客觀緩解率（ORR）達36%、中位緩解時間（mDOR）超30個月[2]。

此外，雙免O+Y也在多個瘤種中驗證了其獨特的臨床價值。例如在 MSI-H /dMMR不可切除或轉移性結直腸癌中，CheckMate-8HW證實了雙免O+Y的療效優(yōu)于單免，確立了新的標準；在非小細胞肺癌中，CheckMate-227六年隨訪顯示雙免O+Y的療效呈現(xiàn)明顯的“長尾效應”。

這些結果表明，盡管起步時挑戰(zhàn)頗多，雙免策略最終在多個瘤種中確立了臨床價值。這一歷程反映了 BMS 在復雜機制下的長期驗證能力：通過早期劑量探索、跨瘤種積累與長期隨訪，推動了差異化免疫聯(lián)合方案進入標準治療序列。

總之，回顧以上路徑，可以發(fā)現(xiàn) BMS 在免疫治療時代的成功高度源于其前瞻性與執(zhí)行力：聚焦未滿足需求較突出、有望給治療實踐帶來突破的領域，能夠推動復雜研究落地，并在長期隨訪中不斷積累循證證據(jù)。這些經驗奠定了其在腫瘤領域的行業(yè)地位，也為后續(xù)的多元化布局建立了基礎。

/ 02 /IO+戰(zhàn)略：突破免疫治療邊界的多路徑探索

而隨著免疫治療成為多個瘤種的治療標準，新的問題逐漸凸顯——部分人群原發(fā)無效，部分患者繼發(fā)耐藥，這也使得“IO+”成為下一個時代的核心探索方向——即在既有的免疫檢查點阻斷理論基礎上，通過新的靶點或雙特異性分子設計，進一步擴大獲益人群。

BMS在這一領域最受關注的布局，是于今年6月引進的目前全球研發(fā)進度領先的PD-L1xVEGF雙抗pumitamig（BNT-327）。從戰(zhàn)略層面來看，這一決策背后有多重考量：首先，pumitamig旨在既往免疫治療瓶頸突出或存在空白的瘤種領域進行探索，以小細胞肺癌（SCLC）為例，目前晚期患者的5年OS率僅5%，且缺乏有效的后續(xù)治療方案；其次，pumitamig的雙特異性機制也填補了BMS旗下“免疫+抗血管”策略的空白，和既有產品可組成互補的矩陣。

就在今年WCLC大會上，pumitamig公布了其聯(lián)合化療用于ES-SCLC一線治療II期研究隊列1的43例患者中期分析結果[3]：38例可評估療效的患者中， 客觀緩解率（ORR）高達76.3%，疾病控制率（DCR）更達到100%；所有43例患者的中位無病生存期（PFS）為6.8個月，同時安全性良好，僅14%患者終止pumitamig治療。業(yè)內普遍認為，pumitamig的早期數(shù)據(jù)結合BMS在臨床落地方面的能力，使得這一管線具有較高的發(fā)展確定性。

在 pumitamig 之外，BMS 旗下還擁有多個“IO+”機制管線，例如：第三款免疫檢查點抑制劑產品Opdualag（LAG-3抑制劑relatlimab與納武利尤單抗復方制劑）已在部分海外市場上市；納武利尤單抗聯(lián)合Fucosyl-GM1抑制劑atigotatug治療SCLC的III期研究已在全球開展，中國亦同步參與。這些管線共同構成了 BMS未來的“IO+”矩陣——在免疫治療已成標準的格局下，通過新靶點和新機制持續(xù)擴展治療邊界。

/ 03 /靶向蛋白降解平臺：破解更多“不可成藥”靶點

在免疫治療外，BMS近年來重點布局的另一條腫瘤領域關鍵技術路線是靶向蛋白降解技術（Targeted Protein Degradation，TPD）。TPD并非直接“抑制”致病蛋白，而是通過“招募”泛素-蛋白酶體系統(tǒng)等降解機制，使目標蛋白被深度降解，被認為是當下富有潛力的新型研發(fā)路徑之一。

BMS在 TPD領域建立了行業(yè)領先的CELMoD平臺，其優(yōu)勢在于基于對CRBN（E3泛素連接酶中的底物受體）的針對性設計開發(fā)，使藥物能夠與靶點CRBN及其底物形成穩(wěn)定的三元復合物，從而取得強大的靶蛋白降解效率。這一平臺已形成多款臨床研發(fā)管線，目前主要包括iberdomide、mezigdomide和golcadomide三款藥物，覆蓋多發(fā)性骨髓瘤（MM）與淋巴瘤等多種血液腫瘤。這三款CELMoD藥物均已進入III期臨床試驗階段。

其中，iberdomide的進展最快，用于治療復發(fā)/難治性MM患者的III期研究EXCALIBER-RRMM近期已宣布在預設的中期分析中達到主要終點之一：微小殘留病（MRD）陰性率相比對照組取得了具有統(tǒng)計學意義的顯著改善，這意味著CELMoD作為一類新型藥物，其價值得到了首個III期研究的初步驗證。

值得一提的是，在多發(fā)性骨髓瘤中，MRD已成為一種高度敏感、具有重要臨床價值的治療反應評估工具：雖然MRD陰性并不意味著所有癌細胞都已清除，但它可能預示著更好的臨床結局。目前，MRD正越來越多地被用于臨床試驗，作為PFS的替代終點，并因其在加速治療方案研發(fā)中的作用而獲得監(jiān)管機構的認可。如果基于MRD作為主要終點的研究結果后續(xù)得到監(jiān)管批準適應癥，則意味著MM臨床研究隨訪周期過長的痛點有望得到改善，也反映出BMS在研究設計上的前瞻性。

除此之外，mezigdomide同樣聚焦MM，I/II期研究已于2023年登上《NEJM》，其聯(lián)合地塞米松的全口服方案在多線復雜耐藥的MM患者中ORR仍可達41%[4]；golcadomide則主要針對淋巴瘤賽道，也已有系統(tǒng)的I/II期數(shù)據(jù)積累。整體來看，BMS的CELMoD管線布局已初步成型。

除CELMoD外，BMS在TPD領域還擁有配體導向型降解劑（LDD，已進入III期臨床試驗階段）、降解抗體偶聯(lián)物（DAC）等多條技術路線?？梢钥闯?，BMS的研發(fā)邏輯延續(xù)了以往的模式：通過結構優(yōu)化和廣泛開展臨床研究，逐步推動新機制藥物進入標準治療序列；如果能在TPD領域建立起類似此前免疫治療的先發(fā)優(yōu)勢，或將為BMS下一階段的血液腫瘤戰(zhàn)略提供重要支撐。

/ 04 /新型核藥：診療一體化的又一支柱

核藥（即放射性藥物）并非新鮮概念，而近年來，通過將放射性核素偶聯(lián)至能與腫瘤靶點結合的分子上，形成了更精準的新型核藥——放射性配體藥物（RLT）。與傳統(tǒng)核藥的“非精準化殺傷”不同，RLT 的核心創(chuàng)新在于“靶向遞送 + 核素適配”的設計，同一靶向分子可分別用于“腫瘤定位診斷”與“精準放射治療”，契合當下熱門的 “診療一體化（Theranostics）” 理念。

在此背景下，BMS于 2023 年并購 RayzeBio 為關鍵節(jié)點，快速切入 RLT 領域，并構建起差異化技術壁壘：不同于當前市場上主流 RLT 產品采用的 粒子核素，其旗下核心管線包括RYZ101（靶向SSTR2，用于胃腸胰神經內分泌腫瘤等實體瘤）、RYZ801（靶向GPC3，用于肝癌等實體瘤）等，均采用 粒子核素作為放射源：其“射程” 僅為幾個細胞直徑，能在精準殺傷腫瘤細胞的同時，最大限度減少對周圍正常組織的輻射損傷，代表了RLT升級的方向之一?？傊?，BMS在RLT領域的切入不僅是賽道補全，更體現(xiàn)了其在“診療一體化”趨勢下的戰(zhàn)略前瞻性。

/ 05 /總結

回顧過去十余年，BMS 在臨床開發(fā)、適應癥選擇和長期數(shù)據(jù)積累上的能力，已經在免疫治療中得到了體現(xiàn)；進入后免疫治療時代，其戰(zhàn)略也并非簡單復制既有路徑，而是沿著“突破局限、補足空白”的思路，在多個維度展開布局：從“IO+”策略，到以 CELMoD為代表的蛋白降解平臺，再到RLT等新興賽道，逐步構建出一套多靶點、多機制的創(chuàng)新組合。這一趨勢也預示著行業(yè)的競爭邏輯正在發(fā)生變化：從單一“爆款”驅動，逐步走向更加多元的治療生態(tài)，以更好應對腫瘤治療的復雜性。

參考資料：

[1] Shen, L. at el. ASCO GI 2025, San Francisco, California, United States. Abstract 392.

[2] Yau, T. et al. Lancet. 2025;405(10492):1851-1864.

[3] Heymach, JV. et al. WCLC 2025, Barcelona, Spain. OA13.02.

[4] Richardson, PG. et al. N Engl J Med. 2023;389(11):1009-1022.