文 | 動脈網(wǎng)
合成致死這種腫瘤治療方法正在受到越來越多的關注。
合成致死是一種遺傳現(xiàn)象，是指兩個基因中其中一個單獨突變不影響細胞生存，但兩者同時突變或失活時導致細胞死亡的現(xiàn)象。簡單來說，基因A失活了，細胞沒事；基因B失活了，細胞也沒事；但基因A和基因B同時失活了，細胞就會死亡。
圖1. 合成致死原理（動脈網(wǎng)制圖）
合成致死的核心在于細胞信號通路的代償機制 ：當一個基因突變時，另一個基因可補償其功能。如果在一個基因失活的同時抑制另一個基因，細胞就會因無法修復損傷而死亡。
合成致死為腫瘤治療提供了新的思路，其作為一種新興的腫瘤治療策略，近年來受到GSK、拜耳、安進及石藥、百濟等大藥企的關注。目前資金正在快速涌入這一賽道，但是新產(chǎn)品在開發(fā)中面臨的風險卻較少被提及。
合成致死賽道具備三重優(yōu)勢
作為一種新興的小分子抗腫瘤治療機制，合成致死賽道吸引了國內(nèi)外創(chuàng)新藥企的關注。動脈網(wǎng)與這一領域的研究人員交流后發(fā)現(xiàn)，創(chuàng)新藥企入局這一賽道主要有以下三方面原因。
首先是治療的靶向性。對患者來說，合成致死的靶點有明確的生物標志物，這樣開發(fā)者可以通過基因缺陷篩選的方法來精準鎖定適用人群。
在治療過程中，合成致死靶點的相關藥物只有在腫瘤細胞存在特定基因突變的情況下才會實現(xiàn)精準殺傷，這樣可以避免對正常細胞的傷害，降低副作用。
其次是具有比較好的臨床獲益性。合成致死機制可以解決“不可成藥”靶點的難題。許多腫瘤抑制基因可能因為功能喪失難以直接靶向，在這種情況下可以間接靶向與其互補的基因實現(xiàn)成藥。這對缺乏臨床治療手段的癌種（如胰腺癌等）提供了新的治療手段。
合成致死靶點的藥物還能降低耐藥風險。對既往療法耐藥的患者，合成致死這種新的作用機制可以提供新的治療方法，擴大受益人群并延緩耐藥發(fā)生。此外合成致死療法可以與現(xiàn)有療法聯(lián)用并增強療效。
最后，合成致死賽道的產(chǎn)品有比較好的商業(yè)價值。由于符合特定基因缺陷特征的患者，不會局限于單一癌種，因而合成致死機制的藥物適應癥覆蓋比較廣泛，這就意味著產(chǎn)品上市之后將擁有更廣闊的市場空間。這種優(yōu)勢也可以應用在臨床試驗階段。
在臨床試驗方案設計時，針對同一基因缺陷，可以同時開展多癌種臨床試驗，加速上市。比如Tango公司在研的PRMT5抑制劑TNG-456，目前在全球市場處于Ⅱ期臨床階段，擬開發(fā)的適應癥涵蓋了膀胱腫瘤、膽管細胞癌、非小細胞肺癌、膠質母細胞瘤、鱗狀細胞癌、實體瘤、晚期實體瘤、胰腺腫瘤、轉移性神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤。
此外，由于合成致死靶點的分子機制比較明確，因而臨床前模型的可預測性強，臨床試驗的成功率也會比較高。
圖2. 合成致死賽道的主要優(yōu)勢（動脈網(wǎng)梳理）
圍繞合成致死領域的BD和融資持續(xù)活躍
PARP抑制劑是首類利用合成致死原理開發(fā)成功的藥物，其中奧拉帕利是全球首款獲批（2014年）的PARP抑制劑，其通過抑制PARP活性阻斷DNA損傷修復，從而選擇性殺傷攜帶BRCA突變或同源重組修復缺陷（HRD）的腫瘤細胞。Insight數(shù)據(jù)庫顯示，由阿斯利康和默沙東聯(lián)合開發(fā)的PARP抑制劑奧拉帕利2024年的銷售額達到30.72億美元，成為重磅炸彈產(chǎn)品。
PARP抑制劑的成功讓合成致死賽道開始受到關注，資金開始涌入這一行業(yè)，相關的PE投資和BD交易持續(xù)活躍。
在PE投資領域，合成致死賽道的創(chuàng)新藥企丹擎醫(yī)藥和英派藥業(yè)的融資是近期規(guī)模較大的案例。
2025年3月3日，國內(nèi)的創(chuàng)新藥企丹擎醫(yī)藥宣布完成了1.5億元人民幣的新一輪融資，資金用于推進多款合成致死新藥開發(fā)。丹擎醫(yī)藥的核心產(chǎn)品PARG抑制劑（DAT-2645）已經(jīng)獲得中國NMPA和美國FDA批準開展臨床Ⅰ期研究，擬開發(fā)適應癥包括乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、子宮癌、胃癌、結直腸癌等。除了DAT-2645，丹擎醫(yī)藥官網(wǎng)顯示其管線中還包括了其他幾款合成致死賽道的新藥，靶點包括Polθ、WRN等。
2024年11月15日，英派藥業(yè)完成了2.5億元人民幣D++輪融資。英派藥業(yè)專注于腫瘤合成致死作用機制的研究，公司的產(chǎn)品管線包括PARP抑制劑塞納帕利Senaparib（IMP4297）、WEE1抑制劑（IMP7068）、ATR抑制劑（IMP9064）、PARP1選擇性抑制劑（IMP1734，與美國Eikon Therapeutics合作開發(fā)）等。
在PE投資之外，近年來持續(xù)火熱的BD交易也在合成致死賽道頻頻出現(xiàn)。
2025年9月2日，施維雅與IDEAYA Biosciences宣布達成一項高達5.3億美元的獨家許可協(xié)議，旨在將PKC（蛋白激酶C）抑制劑darovasterib推向全球市場。根據(jù)協(xié)議，施維雅將獲得darovasterib在美國以外地區(qū)的監(jiān)管和商業(yè)權利，而IDEAYA則保留其在美國市場的權益。在2020年6月，IDEAYA Biosciences還與GSK在合成致死領域建立戰(zhàn)略合作，合作包含了三個合成致死研發(fā)項目，靶向MAT2A、Polθ和Werner解旋酶，IDEAYA將獲得1億美元的前期現(xiàn)金付款，以及2000萬美元的股權投資。
2025年3月26日拜耳與浦合醫(yī)藥就研發(fā)的口服小分子PRMT5抑制劑達成全球許可協(xié)議，這款藥物旨在針對MTAP缺失型腫瘤進行選擇性靶向治療。目前，代號為BAY 3713372的Ⅰ期臨床試驗已經(jīng)啟動，患者已成功入組。
2024年12月，石藥與百濟神州就SYH2039達成全球許可協(xié)議，石藥將獲得包括1.50億美元預付款在內(nèi)的總計18.35億美元付款。臨床前研究顯示，SYH2039可有效抑制非小細胞肺癌、膠質瘤、胃食管癌、胰腺癌和膀胱癌等多種MTAP缺失型腫瘤細胞的生長。
圖3. 合成致死領域近期主要的交易項目（動脈網(wǎng)不完全統(tǒng)計）
合成致死賽道的研究逐步變熱，創(chuàng)新藥企也在圍繞這一領域展開研究進入，越來越多的靶點被開發(fā)出來。除了最早的PARP靶點，PRMT5、WRN、MTAP、PARG等靶點都進入了研究人員的視野中。
PRMT5靶點是目前的熱門靶點
在合成致死這個賽道，PARP抑制劑（Olaparib、Rucaparib、Niraparib、Talazoparib等多款產(chǎn)品）是首類被證明具備臨床效果的藥物，已被廣泛用于BRCA缺陷的乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌。
然而，PARP抑制劑的成功目前只是個例。SynLethDB數(shù)據(jù)庫報道，目前已經(jīng)有超過26,000對基因被報道存在合成致死關系，這些合成致死關系大多是通過高通量篩選的方法得到的。但是把這些合成致死關系真正轉化為臨床應用的產(chǎn)品目前仍存在很大的困難。
多數(shù)的合成致死相互作用有明顯的組織背景和遺傳背景依賴性，也就是說在不同的細胞環(huán)境和遺傳環(huán)境中有不同的表現(xiàn)。這使得合成致死這種相互作用在不同模型中的重復性差，從而導致相關產(chǎn)品的研發(fā)面臨困難，一位從事過合成致死類產(chǎn)品開發(fā)的研究人員告訴動脈網(wǎng)。
圖4. 合成致死賽道代表性靶點（資料來源：Nature Reviews Drug Discovery）
PRMT5是合成致死賽道另一個研究比較充分的靶點。PRMT是一類催化蛋白質精氨酸殘基甲基化的表觀遺傳調(diào)控酶家族，根據(jù)催化方式分為Ⅰ型（PRMT1-4、6、8）、Ⅱ型（PRMT5、9）和Ⅲ型（PRMT7）。PRMT家族成員通過甲基化組蛋白和非組蛋白調(diào)控基因表達、細胞周期、DNA修復等生物學過程。
甲硫腺苷磷酸化酶(MTAP)基因缺失在約10%-15%的人類癌癥中普遍存在，其功能缺失會導致代謝產(chǎn)物甲基硫代腺苷(MTA)在細胞內(nèi)異常積累。MTA可與PRMT5結合形成PRMT5/MTA復合物，抑制其活性。因此，如果能設計一種只在PRMT5-MTA復合物存在時發(fā)揮作用的抑制劑，就可以選擇性殺死MTAP缺失的癌細胞，同時避免對正常細胞的損傷。
據(jù)摩熵醫(yī)藥統(tǒng)計，目前在全球范圍內(nèi)有23款PRMT5產(chǎn)品處于臨床Ⅰ/Ⅱ期階段，此外還有20款產(chǎn)品處于臨床前階段。
圖5. 全球處于Ⅱ期臨床階段的PRMT5靶點產(chǎn)品（資料來源：摩熵醫(yī)藥）
在國內(nèi)市場，有多家國產(chǎn)企業(yè)的同類產(chǎn)品也處于臨床研究階段，臨床進度居前的是賽嵐醫(yī)藥的CTS-3497，目前已處于臨床Ⅱ期階段。
圖6. 國產(chǎn)PRMT5靶點產(chǎn)品（動脈網(wǎng)不完全統(tǒng)計）
PRMT5靶點之外另一個關注度比較高的靶點是Werner綜合征RecQ解旋酶(WRN)。系列研究發(fā)現(xiàn)，WRN與微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI)癌癥之間具有“合成致死”的關系。WRN是一種DNA解螺旋酶，在DNA錯配修復缺陷的MSI腫瘤細胞中，敲除WRN基因或耗盡WRN蛋白后，會發(fā)生合成致死效應，導致腫瘤細胞死亡。WRN成為了MSI腫瘤的一個有前景的合成致死靶點。
數(shù)據(jù)顯示，目前全球市場有5款WRN靶點的產(chǎn)品處于臨床研究階段，另有13款產(chǎn)品處于申報臨床和臨床前階段。
圖7. WRN靶點全球研發(fā)進展（資料來源：摩熵醫(yī)藥）
新發(fā)現(xiàn)的合成致死靶點參與的企業(yè)數(shù)量比較少，競爭不太激烈，但是研發(fā)的風險也很高?！靶掳悬c的機理并沒有經(jīng)過充分了解，作用機制也沒驗證”，這是導致產(chǎn)品開發(fā)失敗的主要原因，這位從事過合成致死類產(chǎn)品開發(fā)的研究人員告訴動脈網(wǎng)。
除了PRMT5、WRN之外，MTAP、PARG等靶點也在開發(fā)之中。2025年9月11日，里斯本大學、都柏林大學和英國惠康桑格研究所的研究團隊在Nature Reviews Drug Discovery上發(fā)表了一篇題為《Synthetic lethality in cancer drug discovery: challenges and opportunities》的綜述，文中詳細列舉了合成致死機制相關靶點目前處于臨床階段的主要在研產(chǎn)品。
圖8. 合成致死賽道代表性靶點的臨床研究進展（資料來源：Nature Reviews Drug Discovery）
入局合成致死賽道要“量力而行”
合成致死賽道雖然有比較多的開發(fā)優(yōu)勢，目前也吸引了越來越多的企業(yè)參與，但這并不意味著相關靶點藥物的研發(fā)就更容易。
在早期研發(fā)的階段，研發(fā)企業(yè)需要挑選出合適的合成致死靶點，這需要研究人員對新靶點的機理有比較深入的了解。挑選出合適的靶點之后，研究人員還要進行分子設計并最終篩選出一系列的先導化合物并進行后期的開發(fā)。
機制研究比較充分的靶點，研發(fā)的風險比較低，但競爭也更激烈。新開發(fā)的靶點則要面臨更高的失敗風險，比如細胞中存在多條通路導致合成致死機制失效以及新設計的分子最終無法成藥等。這都對開發(fā)企業(yè)的生物學及藥物化學水平提出了很高的要求。
勤浩醫(yī)藥在合成致死領域的研究就處于相對領先的水平，目前勤浩的管線涉及了多個靶點，GH2616和GH56也已經(jīng)推入到了臨床階段。勤浩醫(yī)藥能在多個靶點同時開展研究，其背后的基礎是公司基于結構生物學的構效關系研究平臺，基于靶點研究的早期藥物篩選平臺以及涵蓋藥效、代謝和安全性研究的臨床前評價平臺。
圖9. 勤浩醫(yī)藥的在研管線（資料來源：公司官網(wǎng)）
晶泰科技和微芯生物則利用AI技術輔助藥物開發(fā)，從而篩選出更好的先導化合物用于后續(xù)的開發(fā)。
日前晶泰科技與智擎生技制藥合作的新一代PRMT5抑制劑PEP08達成重要臨床研發(fā)里程碑。晶泰科技為該項目生成了百萬級別的分子庫，并從中篩選出一批先導化合物用于后續(xù)的開發(fā)。
微芯生物用AI技術輔助公司的“基于化學基因組學的集成式藥物發(fā)現(xiàn)和早期評價平臺”這一核心技術體系。這一技術平臺可以對新化合物可能的分子藥理和毒理進行評價和預測，不斷優(yōu)化候選化合物結構，從而使綜合評價指標最好的先導化合物進入下一個階段的開發(fā)。
由此可見，各家企業(yè)都是基于自己的特色而進行差異化競爭。
總結起來，我們認為合成致死作為一種新的腫瘤治療機制有較高的靶向性、臨床獲益性和較好的商業(yè)價值，這也是這一領域吸引越來越多企業(yè)關注的原因。但合成致死賽道也不是創(chuàng)新藥企的淘金場。
所謂的合成致死“搭檔”是一對一對出現(xiàn)的，對其作用機制的研究以及相應的化學分子設計最終取決于開發(fā)企業(yè)的研發(fā)實力。開發(fā)新靶點還是在相對成熟的靶點中找更好的分子，考驗著企業(yè)的生物學和藥學能力。
在這種情況下，企業(yè)只有找準自己的定位，把自身的優(yōu)勢與相關產(chǎn)品的開發(fā)過程更好地結合起來，才能獲得競爭優(yōu)勢。