文｜動(dòng)脈網(wǎng)

今年的呼吸道合胞病毒（RSV）流行季似乎格外長(zhǎng)，從仲夏一直持續(xù)到了隆冬。

與以往只能通過物理隔離來(lái)保護(hù)幼小的孩子不同，今年家長(zhǎng)們多了一個(gè)選擇，即注射3000多元一針的網(wǎng)紅疫苗，來(lái)降低RSV感染引發(fā)重癥的可能性。但他們也多了一份焦慮。網(wǎng)紅疫苗盡管昂貴，卻不易接種。目前，國(guó)內(nèi)只有少數(shù)社區(qū)醫(yī)院和私立兒童醫(yī)院有針，并且通常需要預(yù)約等針，排隊(duì)時(shí)間往往會(huì)超過一個(gè)月。

這款網(wǎng)紅疫苗，實(shí)際上是賽諾菲開發(fā)的尼塞韋單抗。尼塞韋單抗本質(zhì)是直接的抗體藥物，而不是需要激活自身免疫系統(tǒng)來(lái)抵御病毒的傳統(tǒng)疫苗，它一旦進(jìn)入人體，即時(shí)發(fā)揮作用，副作用也很小。2023年底，尼塞韋單抗在國(guó)內(nèi)獲批。在上一個(gè)RSV流行季中，尼塞韋單抗主要在上海的幾家兒童醫(yī)院試點(diǎn)應(yīng)用，到今年RSV感染流行期間，尼塞韋單抗開始在北京、天津、湖北等地?cái)U(kuò)大基層接種點(diǎn)覆蓋，引發(fā)了接種熱潮。

在此之前，尼塞韋單抗早已在歐美國(guó)家狂攬數(shù)十億美元收入。原研商賽諾菲甚至表示，尼塞韋單抗上市后，造成了前所未有的供不應(yīng)求的局面。

一針難求的重磅炸彈

眼下，RSV已經(jīng)成為引發(fā)嬰幼兒下呼吸道重癥感染的首要元兇。大多數(shù)孩子都會(huì)在1歲前感染一次RSV，但如果這次感染發(fā)生在小月齡，就可能引起肺炎、支氣管炎等重癥，不得不住院治療。數(shù)據(jù)顯示，3月齡及以下嬰兒感染RSV的住院率可以達(dá)到10%～20%，這部分患兒也成為每年冬春季兒童重癥監(jiān)護(hù)室的主要收治群體之一。

現(xiàn)階段，RSV感染的預(yù)防用藥包括疫苗和預(yù)防性單抗。其中，RSV疫苗以人們熟悉的Arexvy和Abrysvo為代表。但RSV疫苗主要應(yīng)用于成年人，嬰幼兒的RSV預(yù)防則采用預(yù)防性單抗為主。在尼塞韋單抗上市前的二十多年間，這個(gè)領(lǐng)域長(zhǎng)期被一款單抗老藥壟斷，但整體的防控效果不算理想。

1998年，MedImmune開發(fā)的帕利珠單抗獲批在美國(guó)上市，成為全球首個(gè)預(yù)防RSV感染引起的嚴(yán)重下呼吸道感染的預(yù)防性單抗。不過，帕利珠單抗的缺陷也很明顯，即適用范圍很窄。按照要求，帕利珠單抗只能用于RSV流行季開始時(shí)不滿6個(gè)月的早產(chǎn)兒，或者患有支氣管肺發(fā)育不良、先天性心臟病等特定疾病的2歲以內(nèi)兒童。換言之，大多數(shù)嬰幼兒并不適用帕利珠單抗。

即便如此，帕利珠單抗上市后仍快速打開市場(chǎng)，為MedImmune創(chuàng)造了十分可觀的商業(yè)價(jià)值。2007年，阿斯利康以150億美元高價(jià)收購(gòu)MedImmune。被阿斯利康收入囊中后，帕利珠單抗的銷售更是一路扶搖直上。2008年，帕利珠單抗的銷售額就突破12億美元，次年便攀升至13.5億美元，成為重磅炸彈藥物。即便是在受到尼塞韋單抗上市沖擊的2024年，帕利珠單抗的銷售額也達(dá)到5.01億美元。RSV預(yù)防性單抗的市場(chǎng)號(hào)召力，可見一斑。

相比帕利珠單抗，尼塞韋單抗最明顯的優(yōu)勢(shì)，是可以適用于健康的嬰幼兒。按照要求，尼塞韋單抗可以用于即將進(jìn)入或出生在第一個(gè)RSV感染季的新生兒和嬰兒，包括健康的嬰幼兒，和原本帕利珠單抗覆蓋的群體。

2022年和2023年，尼塞韋單抗相繼在歐盟和美國(guó)獲批，并趕在2023年的RSV流行季在歐美市場(chǎng)推廣，市場(chǎng)被瞬間點(diǎn)燃。據(jù)當(dāng)年的新聞?dòng)涊d，尼塞韋單抗在上市的多個(gè)市場(chǎng)上都出現(xiàn)了供不應(yīng)求的盛況。

以美國(guó)市場(chǎng)為例，彼時(shí)，美國(guó)疾控中心曾專門發(fā)布健康警報(bào)，明確尼塞韋單抗供應(yīng)有限，要求醫(yī)療機(jī)構(gòu)調(diào)整用藥優(yōu)先級(jí)，規(guī)定100毫克劑量?jī)?yōu)先供給6個(gè)月以下嬰兒以及有基礎(chǔ)疾病的高風(fēng)險(xiǎn)嬰兒，并且嚴(yán)禁給體重達(dá)到5公斤的嬰兒使用兩支50毫克劑量，以此節(jié)省藥劑留給小體重嬰兒，甚至還暫停了8-19個(gè)月符合帕利珠單抗用藥條件兒童的尼塞韋單抗使用。

然而，尼塞韋單抗的市場(chǎng)缺口仍然巨大。2024年RSV流行季，美國(guó)有約240萬(wàn)嬰兒符合用藥條件，龐大的人群集中涌向醫(yī)療機(jī)構(gòu)，頻頻讓診所和醫(yī)院頻頻無(wú)藥可施。實(shí)際上，早在上市前，賽諾菲就為尼塞韋單抗制定了遠(yuǎn)超以往兒科免疫制劑上市規(guī)模的供應(yīng)計(jì)劃，但實(shí)際需求仍遠(yuǎn)超預(yù)期。

根據(jù)賽諾菲公布的財(cái)報(bào)，2023年，尼塞韋單抗帶來(lái)銷售收入約5.98億美元。在需求爆發(fā)的2024年，尼塞韋單抗的全球銷售額達(dá)到18.29億美元。上市僅2年，尼塞韋單抗就躋身重磅炸彈藥物之列。2025年，尼塞韋單抗重點(diǎn)開拓歐美以外的市場(chǎng)，成為賽諾菲的首要業(yè)績(jī)?cè)鲩L(zhǎng)點(diǎn)。財(cái)報(bào)顯示，到2025年前三季度，尼塞韋單抗銷售額為約8.6億美元，同比增長(zhǎng)19.8%，成為賽諾菲疫苗板塊僅有的正增長(zhǎng)單品。其中，歐美以外市場(chǎng)呈現(xiàn)526.7%的爆發(fā)式增長(zhǎng)。

持續(xù)爆發(fā)的需求

時(shí)間來(lái)到2025年的RSV流行季，尼塞韋單抗的供應(yīng)依然緊張。

這一次，賽諾菲提前準(zhǔn)備，將尼塞韋單抗的產(chǎn)能提升至上市初期的3倍，并增設(shè)了大量生產(chǎn)基地。在2025年第三季度初，賽諾菲就提前啟動(dòng)了尼塞韋單抗的全球配送工作，配發(fā)與2024年全年劑量持平的針劑。而從目前國(guó)內(nèi)注射排隊(duì)的情況來(lái)看，增加供應(yīng)后的尼塞韋單抗，仍難滿足全球爆發(fā)的巨大需求。

值得注意的是，尼塞韋單抗一針難求的背后，是全球嬰幼兒RSV預(yù)防需求的急劇釋放。圍攻尼塞韋單抗之外，這份需求也正讓其他同類藥物變得供不應(yīng)求。

一方面，新的RSV預(yù)防性單抗一上市就被賣爆。2025年6月，另一款用于嬰幼兒的RSV感染預(yù)防性單抗Clesrovimab，在美國(guó)獲批上市。Clesrovimab由默沙東開發(fā)，同樣用于預(yù)防新生兒和出生在或進(jìn)入首個(gè)RSV感染季的嬰兒的RSV下呼吸道疾病。在2025年的RSV流行季，新上市的Clesrovimab被寄予厚望。

從公開的信息來(lái)看，目前上市的兩款RSV預(yù)防性單抗在適應(yīng)癥范圍、用法用量、防護(hù)市場(chǎng)、臨床數(shù)據(jù)等方面都十分接近。主要的區(qū)別在于，經(jīng)過適應(yīng)癥拓展，尼塞韋單抗可以被用于8~19月齡的兒童，來(lái)防護(hù)第二個(gè)RSV流行季的感染風(fēng)險(xiǎn)。在歐盟，這部分兒童的年齡上限被放寬到2周歲。此外，不同于尼塞韋單抗需要區(qū)分嬰幼兒的體重來(lái)選擇不同規(guī)格的針劑，Clesrovimab針對(duì)不同體重的嬰幼兒采用統(tǒng)一劑量進(jìn)行肌肉注射。臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)方面，Clesrovimab的防護(hù)效果略優(yōu)于尼塞韋單抗，但后者的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于前者。

據(jù)報(bào)道，Clesrovimab的原研商默沙東已經(jīng)感受到市場(chǎng)壓力，獲批次月就開始接收Clesrovimab訂單，并且在2025年的RSV流行季開始前就啟動(dòng)發(fā)貨。目前，盡管默沙東官方正常開發(fā)Clesrovimab的訂購(gòu)渠道，但仍然設(shè)置了供應(yīng)限制。比如，根據(jù)美國(guó)疫苗兒童計(jì)劃（VFC）要求，為了緩解Clesrovimab的供應(yīng)壓力，在2025年RSV流行季訂購(gòu)Clesrovimab的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，可能需要同時(shí)訂購(gòu)尼塞韋單抗。

另一方面，曾經(jīng)的RSV明星疫苗憑借嬰幼兒適應(yīng)癥彎道超車。2023年5月，GSK開發(fā)的Arexvy和輝瑞開發(fā)的Abrysvo前后腳在美國(guó)獲批上市，曾轟動(dòng)一時(shí)。作為全球僅有的兩款針對(duì)RSV的老年人群疫苗，Arexvy和Abrysvo填補(bǔ)了多年的臨床空缺。

背后的GSK和輝瑞也隨之開始了在RSV疫苗領(lǐng)域的較量。上市首年，Arexvy憑借 “全球首款RSV疫苗” 的先發(fā)優(yōu)勢(shì)，狂攬15.43億美元銷售額，遠(yuǎn)超Abrysvo的同期業(yè)績(jī)。不過，Arexvy和Abrysvo的增長(zhǎng)，在第二年戛然而止。2024年6月，美國(guó)疾控中心調(diào)整了RSV疫苗的接種指南，建議所有75歲及以上的成年人以及60-74歲高風(fēng)險(xiǎn)人群接種單劑RSV疫苗，砍掉了大半Arexvy和Abrysvo適用人群。

受此影響，2024年，Arexvy和Abrysvo的銷售額都大幅下降。尤其是Arexvy，銷售額跌去超過一半。到2025年，兩款明星疫苗的頹勢(shì)仍在持續(xù)。但轉(zhuǎn)折出現(xiàn)在2025年第二季度，兩款疫苗的銷售狀況出現(xiàn)了分化。背后的原因在于，2024年8月，Abrysvo獲批被用于妊娠32-36周的孕婦，從而保護(hù)新生兒免受RSV感染。當(dāng)Abrysvo也將觸角伸向嬰幼兒群體，它立即重新變得搶手。2025年第二季度，Abrysvo銷售額同比增長(zhǎng)155%，并因此反超Arexvy。

如果對(duì)比Arexvy、Abrysvo和尼塞韋單抗三者的銷售表現(xiàn)，結(jié)論會(huì)更明顯。三款藥物上市時(shí)間和適應(yīng)癥都十分接近，區(qū)別在于適用人群不同。適用于成年人的Arexvy和Abrysvo，盡管在上市之初創(chuàng)造了更大的商業(yè)價(jià)值，但不確定性也更高，在政策的波動(dòng)中急轉(zhuǎn)直下，適用于嬰幼兒的尼塞韋單抗則表現(xiàn)穩(wěn)定。2025年第二季度，疊加?jì)雰哼m用人群后，Abrysvo也顯示出強(qiáng)大的增長(zhǎng)勢(shì)能。

國(guó)產(chǎn)何時(shí)跟進(jìn)？

視線回到國(guó)內(nèi)，盡管有著十分可觀的銷售前景，開發(fā)適用于嬰幼兒RSV預(yù)防性單抗，在國(guó)內(nèi)尚屬于冷門賽道。動(dòng)脈網(wǎng)搜索發(fā)現(xiàn)，當(dāng)前，國(guó)內(nèi)在研的嬰幼兒RSV預(yù)防性單抗僅有4款。目前，開展進(jìn)度較快的是泰諾麥博的TNM-001，和瑞陽(yáng)生物的RB0026，均已經(jīng)進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

其中，泰諾麥博的TNM-001是國(guó)內(nèi)進(jìn)展最快的RSV預(yù)防性單抗，此前的定位是全球第三款、國(guó)內(nèi)首款適用于健康及高危嬰幼兒的長(zhǎng)效單抗。IIb期臨床試驗(yàn)顯示，TNM-001對(duì)需就醫(yī)的 RSV下呼吸道感染保護(hù)效力達(dá)66.2%，對(duì)需住院的相關(guān)感染保護(hù)效力達(dá)82.3%。這個(gè)數(shù)據(jù)與默沙東的Clesrovimab十分接近，甚至在減少住院風(fēng)險(xiǎn)方面優(yōu)于后者。目前，TNM-001已經(jīng)完成了Ⅲ期臨床試驗(yàn)的關(guān)鍵數(shù)據(jù)收集，預(yù)計(jì)最快可能在2027年的RSV流行季上市。

另一款RSV長(zhǎng)效單抗瑞陽(yáng)生物RB0026，目前正在進(jìn)行全國(guó)約60家中心的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，同樣爭(zhēng)取趕在2027年的RSV流行季獲批上市。值得注意的是，為了保障上市后供應(yīng)，瑞陽(yáng)生物計(jì)劃總投資7.85 億元建設(shè)年產(chǎn)160萬(wàn)支生產(chǎn)線，預(yù)計(jì)會(huì)在2026年3月投產(chǎn)。

換言之，至少要在2年后的RSV流行季，才會(huì)有國(guó)產(chǎn)的RSV預(yù)防性單抗進(jìn)入市場(chǎng)。背后的原因在于，一方面，適用于嬰幼兒的RSV預(yù)防性單抗開發(fā)難度、周期長(zhǎng)。由于RSV預(yù)防性單抗所靶向的RSV F蛋白前構(gòu)象穩(wěn)定性差、生產(chǎn)工藝難度大，相關(guān)藥物本身的開發(fā)失敗率極高，加之一旦選擇嬰幼兒適應(yīng)癥，即會(huì)在臨床試驗(yàn)樣本、安全性和劑量探索、終點(diǎn)設(shè)計(jì)方面增加難度。RSV預(yù)防性單抗的開發(fā)，不是一條好走的路。

另一方面，RSV預(yù)防性單抗開發(fā)在一級(jí)市場(chǎng)的熱度較低。RSV預(yù)防性單抗的開發(fā)難度大，上市后的應(yīng)用拓展空間又不及RSV疫苗，開發(fā)的性價(jià)比并不高，導(dǎo)致大量資金和資源流向RSV疫苗和小分子藥物。根據(jù)動(dòng)脈橙數(shù)據(jù)庫(kù)，國(guó)內(nèi)在研的RSV疫苗有超10款。其中，臨床進(jìn)展最快的是邁科康生物的重組RSV疫苗，已經(jīng)進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)，艾棣維欣的ADC110、阿法納生物的mRNA RSV 疫苗、神州細(xì)胞的SCT630等，則正處于Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段。不過，除了艾棣維欣的ADC110將目標(biāo)人群定位在6月齡至5周歲的兒童外，在研產(chǎn)品仍以成人疫苗為主。

三千多一針的網(wǎng)紅疫苗排隊(duì)打，國(guó)內(nèi)跟進(jìn)開發(fā)者卻寥寥，正體現(xiàn)了垂直領(lǐng)域藥品開發(fā)的供需矛盾。如何在分析新藥開發(fā)可行性的同時(shí)，充分考慮實(shí)際的臨床需求，這無(wú)疑考量著開發(fā)團(tuán)隊(duì)的智慧。