文｜動脈網(wǎng)
眼底治療市場正孕育著一場大的變革。
5月底，拜耳和諾華新的抗VEGF藥物相繼在國內(nèi)獲批，在傳統(tǒng)抗VEGF藥物主導(dǎo)眼底疾病治療市場十年后，市場迎來了一絲新意。
近年來，隨著雙靶點藥物（法瑞西單抗）、長效制劑（布西珠單抗）以及基因療法（如AAV載體藥物）的接連登場，眼底治療周期從“月注射”延至“季度注射”，療效與依從性革命也在重塑臨床標(biāo)準(zhǔn)。再加上醫(yī)保的助推，使得市場增量得以持續(xù)釋放。
這場由技術(shù)、價格和渠道三維驅(qū)動的眼底藥物競爭，正從紅海廝殺走向價值重構(gòu)，唯有突破“跟隨式創(chuàng)新”的企業(yè)，方能占據(jù)市場的制高點。
被攪渾的眼底治療市場
上市10多年的雷珠單抗開始顯露疲態(tài)。
仰仗著原研以及先發(fā)的優(yōu)勢，諾華的雷珠單抗本來牢牢把持著國內(nèi)眼底治療市場的頭把交椅，可隨著競爭者的不斷涌現(xiàn)，市場起了變化。從康弘（康柏西普）和拜耳（阿柏西普），到2024年獲批的羅氏（法瑞西單抗）和齊魯制藥（阿柏西普、雷珠單抗仿制藥）的加入，雷珠單抗已經(jīng)疲于應(yīng)對。
雷珠單抗近10年銷售情況及增長率，圖源摩熵醫(yī)藥
據(jù)摩熵醫(yī)藥數(shù)據(jù)顯示，雷珠單抗在經(jīng)歷10年的高速增長后，銷售開始放緩。盡管2024年仍然取得了同比1.37%的增長，但相較于之前動輒20%、30%的增長速度已然降低。除了外部對手的競爭，雷珠單抗還面臨著仿制藥的沖擊，目前齊魯制藥的雷珠單抗注射液已經(jīng)獲批，華東醫(yī)藥的正在審批中，他們的出現(xiàn)還將進一步分食市場份額。
諾華雷珠單抗的市場統(tǒng)治力已經(jīng)開始松動。
另一方面，競爭者們也交出了不錯的成績單?？岛胨帢I(yè)推出的康柏西普繼續(xù)保持著較高的增長率，2024年同比增速達17.53%。與雷珠單抗相比，康柏西普的定價較低，從上市時約6800元/支，此后一路降價，在納入醫(yī)保后更是將價格降至初上市的50%不到。再加上相較雷珠單抗每年注射次數(shù)更少，使得康柏西普在國內(nèi)市場份額迅速提升，并且反超了雷珠單抗。
三款藥物的份額占比變化，數(shù)據(jù)源自摩熵醫(yī)藥
此后，拜耳阿柏西普的加入則讓競爭進入白熱化。自2018年國內(nèi)獲批上市，2019年納入醫(yī)保目錄后，阿柏西普的銷售額開始一路狂飆，2024年銷售超9億元。更值得關(guān)注的是，由于阿柏西普的專利到期，國內(nèi)有不少企業(yè)布局了仿制藥，其中齊魯制藥進度最快，于2023年底獲批。
2024年，齊魯制藥的阿柏西普正式上市，盡管總體銷售額并不算高，但分季度來看，其增長速度還是相當(dāng)驚人。并且不僅僅是齊魯制藥，像歐康維視與博安生物合作開發(fā)的阿柏西普眼內(nèi)注射溶液也已進入審批階段，后續(xù)邁威生物以及景澤生物的相關(guān)仿制藥也處于臨床3期階段，此外國內(nèi)還有多款仿制藥在研。仿制藥的上市通常也意味著更低價格的出現(xiàn)，這勢必進一步加劇競爭的烈度。
除了國內(nèi)藥企，MNC也在加入這個戰(zhàn)局。
羅氏的法瑞西單抗是全球首個眼底雙抗藥物，繼2022年在美國獲批后于2023年底國內(nèi)獲批。上市后，法瑞西單抗迅速放量，2024年全球銷售額超40億美元，盡管國內(nèi)市場是上市首年占比較低，但從季度增長來看，其增速相當(dāng)驚人，這還是在單支售價9000元的基礎(chǔ)上。
值得注意的是，從2025年開始，法瑞西單抗已被納入醫(yī)保目錄，同時價格降至3608元，也就是說，法瑞西單抗今年迅速放量已是必然，現(xiàn)有市場格局肯定會受到巨大沖擊。
法瑞西單抗上市首年銷售情況，圖源摩熵醫(yī)藥
總的來看，雷珠單抗在經(jīng)歷多年輝煌后，后勁已然不足，對市場的掌控大不如前。以康柏西普和阿柏西普為代表的藥物對其發(fā)起了沖擊，特別是隨著更多阿柏西普仿制藥的上市以及法瑞西單抗納入醫(yī)保，市場將陷入進一步的洗牌局面。
在這個巨大變革的當(dāng)下，各家都開始出牌以應(yīng)對更白熱化的競爭。
眼科進入長效VEGF競爭時代
與現(xiàn)有的藥物做出差異化優(yōu)勢成藥企的選擇。
剛過去的5月對于眼底治療市場特別精彩，先是5月22日國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)拜耳的阿柏西普（8mg）用于治療新生血管（濕性）年齡相關(guān)性黃斑變性（nAMD），相較于之前2mg版本，高劑量版被批準(zhǔn)在初始3個月，連續(xù)每月注射一次，然后根據(jù)醫(yī)生的判斷，治療間隔可延長至每4個月一次。
5月23日，羅氏的Susvimo（ranibizumab）100mg/mL也被FDA批準(zhǔn)上市，它的特點在于每9個月僅需一次補充給藥的用于治療糖尿病視網(wǎng)膜病變的方案。
面對雷珠單抗市場競爭力的逐漸減弱，諾華拿出了布西珠單抗進行應(yīng)對，并于5月底在國內(nèi)獲批。諾華希望以其獨特的小分子結(jié)構(gòu)特點帶來的諸多特性和超長用藥間隔的優(yōu)勢，能重塑DME治療格局，開創(chuàng)一個強效新時代。
藥品用藥間隔對比，據(jù)公開資料收集整理
目前，無論是基于VEGF受體胞外域與人IgG1 Fc段融合蛋白結(jié)構(gòu)的阿柏西普還是基于雙特異性抗體技術(shù)平臺開發(fā)的法瑞西單抗，其分子大小分別為115kDa和150kDa。研究表明，能夠在人類視網(wǎng)膜上自由擴散的分子大小約為76.5kDa。也就是說，這類大分子藥物會存在一些難以解決的問題，如視網(wǎng)膜組織屏障限制了大分子藥物向深層組織的擴散，導(dǎo)致靶部位有效濃度不足；Fc片段與眼內(nèi)免疫細胞表面受體結(jié)合進入全身循環(huán)后增加心血管風(fēng)險；雙通路抑制策略中Ang-2通路作用機制尚未完全探明等。
對手的短板自然是差異化的絕佳切入點。
諾華布西珠單抗僅由抗體重鏈可變區(qū)（VH）和輕鏈可變區(qū)（VL）通過柔性多肽連接（Linker）連接而成，是一個僅有26kDa大小的超緊湊型蛋白結(jié)構(gòu)。
這種設(shè)計不同于傳統(tǒng)抗體可能引發(fā)免疫副作用的Fc片段，只選擇保留抗原識別所需的最小功能單元，同時又有對靶標(biāo)的完全結(jié)合能力，其超小分子量會帶來快速滲透的特性，能高效跨越視網(wǎng)膜色素上皮屏障和內(nèi)界膜屏障，為眼科治療帶來新的路徑。
簡單來說，布西珠單抗通過特殊的結(jié)構(gòu)設(shè)計，從穿透能力、濃度控制和高親和力三個維度入手，相比競爭對手，既做到了藥物起效更快，同時又延長了藥物持續(xù)時間。為今后的市場競爭做好了充分的準(zhǔn)備。
圍繞長效藥物，不僅是MNC，本土藥企也在持續(xù)發(fā)力加速研發(fā)進程。
中國創(chuàng)新藥的眼科解法
中國藥企開始走上牌桌。
一直以來，國產(chǎn)抗VEGF藥物主要集中在仿制藥開發(fā)層面上，特別是隨著阿柏西普關(guān)鍵專利陸續(xù)到期，更是有眾多藥企參與其中。然而，并非所有企業(yè)都愿意只扮演跟隨者的角色，已經(jīng)有越來越多的企業(yè)意識到要想從眼底治療市場中分得一杯羹，需要具備突破性價值的、擁有真正創(chuàng)新機制的產(chǎn)品。
在ARVO 2025（視覺與眼科學(xué)研究學(xué)會）年會上，信達生物和榮昌生物分別口頭報告了旗下相關(guān)藥物的重大進展，也標(biāo)志著國產(chǎn)抗VEGF眼科藥物從仿制跟隨到創(chuàng)新競爭的新階段。
年會上，信達公布其全球首創(chuàng)VEGFR-CR1雙靶藥依莫芙普（IBI302）2期臨床數(shù)據(jù)（NCT05403749）。該研究持續(xù)持續(xù)52周，主要終點為：第40周時研究眼最佳矯正視力評分較基線的改變。IBI302在傳統(tǒng)VEGF結(jié)合域之外增加C端補體結(jié)合域輕補體活化介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，達到同時抑制VEGF介導(dǎo)的新生血管生成和補體活化通路的治療作用。
整體而言，研究達到了主要目標(biāo)，從間隔用藥時間來看，超過80%的IBI302組受試者能夠以Q12W給藥間隔（阿柏西普為Q8W）維持視力獲益；視力改善程度與阿柏西普相當(dāng)；解剖學(xué)療效指標(biāo)改善；更重要的是在抗黃斑萎縮獲益趨勢方面，IBI302和阿柏西普組1年新發(fā)黃斑萎縮的比例分別為4.9%和8.3%，IBI302治療后新發(fā)比例相較阿柏西普組下降40%，顯示其具有抑制黃斑萎縮的潛力。
就在亮相ARVO大會后，信達宣布IBI302治療糖尿病黃斑水腫2期臨床研究完成首例受試者給藥，并表示將挑戰(zhàn)本領(lǐng)域全球當(dāng)前最高的治療標(biāo)準(zhǔn)，即同另一個雙靶點創(chuàng)新藥物羅氏法瑞西單抗進行頭對頭臨床。這一行為凸顯了信達對于IBI302的自信。
在信達之后，榮昌生物也在年會上將自家自主研發(fā)的全球首創(chuàng)VEGF/FGF雙靶點融合蛋白藥物RC28亮相，它通過同時抑制血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）和成纖維細胞生長因子-2（FGF-2）通路，展現(xiàn)出優(yōu)異的臨床療效。同時，RC28的人源化設(shè)計，可以有效延長其半衰期、減少給藥頻率、減輕患者不適。
目前，RC28正在進行頭對頭阿柏西普的DME適應(yīng)癥3期研究，此外，和阿柏西普頭對頭AMD的臨床3期也在進行中。據(jù)公開信息，RC28分別將于2025年下半年和2026上半年分別提交兩項適應(yīng)癥的上市申請。榮昌生物曾表示將會把RC28權(quán)益BD出去，照當(dāng)前進度來看，交易或?qū)⒃贜DA之前完成。
此外，恒瑞醫(yī)藥的HR19034也值得關(guān)注，這是一款已經(jīng)進入臨床3期的抗VEGF雙抗藥物，通過同時靶向VEGF兩個不同表位來高效阻斷VEGF信號通路，從而抑制新生血管生成達到治療濕性AMD的目的。
總的來看，國內(nèi)企業(yè)在設(shè)計雙靶點藥物時目的很明確，一是顯著降低治療頻率提高患者依從性；二是提供額外輔助功效如RC28的抗纖維化和IBI302的抗血管滲出，都有效提升了整體療效。
創(chuàng)新還在繼續(xù)
基因療法雖在其他領(lǐng)域有所退潮，但在眼底治療中卻異?；馃?。
據(jù)摩熵醫(yī)藥數(shù)據(jù)，目前全球范圍內(nèi)有300多款以AAV作為病毒載體的基因治療藥物處于臨床研發(fā)階段，而眼科領(lǐng)域就有80多款。
之所以如此，在于眼科的基因治療相對安全。一方面相對封閉的眼部環(huán)境使其具有免疫豁免特性，同時眼睛體積又小，病毒用量低，對于身體其他部位基本沒有影響。另一方面，眼底細胞不會再生和分裂，而許多眼科疾病由單基因突變引起，更使其成為基因治療的理想對象。
在年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD）治療過程中，抗VEGF治療能減緩部分患者的疾病進展和改善視力，但需要頻繁的眼部注射，患者依從性較差且對部分患者效果有限?；蛑委熆梢詫⒈磉_抗VEGF的病毒載體轉(zhuǎn)染到眼內(nèi)組織，能夠?qū)崿F(xiàn)治療性蛋白的長期內(nèi)源性表達，解決患者頻繁注射、長期治療依從性不佳的難題。
以當(dāng)前全球進度較快的眼科基因療法ABBV-RGX-314（臨床3期）為例，此前2期臨床數(shù)據(jù)顯示，在9個月的觀察期內(nèi)，抗VEGF注射需求暴降97%。此外，所有患者僅需要0次或1次抗VEGF療法補充注射，其中78%的患者可以完全脫離補充治療。也就是說，大部分患者在接受一次ABBV-RGX-314治療后，很長一段時間內(nèi)都無需再進行頻繁的抗VEGF注射，大幅減少了治療頻次。
值得注意的是，該管線是艾伯維在2021年9月以最高17.52億美元的交易金額從ReGenXBio那里獲得。這顯示出艾伯維對于基因療法打破傳統(tǒng)治療局限，獲取可觀市場份額的商業(yè)化自信。
國內(nèi)AMD適應(yīng)癥進入臨床階段的基因治療管線，數(shù)據(jù)源自摩熵醫(yī)藥
目前，國內(nèi)眼科基因治療領(lǐng)域的研發(fā)也相當(dāng)活躍，雖然濕性老年性黃斑變性和糖尿病視網(wǎng)膜病變這兩大眼底疾病的基因治療管線都沒有達到臨床3期，但國內(nèi)目前已經(jīng)進入臨床階段的基因治療管線已近10條。
未來3年，或?qū)⒊蔀榛虔煼ㄔ谘劭祁I(lǐng)域發(fā)展的關(guān)鍵窗口期，若艾伯維的RGX-314能順利上市，則能成功刺激全球市場，而中國管線落后2年左右的進度則完全能趕上這波浪潮，眼底治療市場的劇烈變革，中國藥企必將成為牌桌上的重要參與者。